Thị trấn Ngã Sáu được thành lập vào ngày 10 tháng 7 năm 2001 trên cơ sở điều chỉnh 1.100 ha diện tích tự nhiên và 5.530 nhân khẩu của xã Đông Phước[1]. Tuy nhiên, huyện lỵ huyện Châu Thành khi đó đặt tại thị trấn Cái Răng cũ.

Năm 2004, tỉnh Cần Thơ cũ chia tách thành thành phố Cần Thơ và tỉnh Hậu Giang. Theo đó, thị trấn Cái Răng và một phần các xã Đông Thạnh, Phú An, Đông Phú được điều chỉnh về quận Cái Răng mới thành lập thuộc thành phố Cần Thơ; phần còn lại của huyện Châu Thành thuộc tỉnh Hậu Giang.

Đồng thời, huyện lỵ huyện Châu Thành được dời về thị trấn Ngã Sáu.

Đến năm 2019, thị trấn Ngã Sáu có diện tích 10,54 km², dân số là 8.159 người, mật độ dân số đạt 774 người/km², được chia thành 7 ấp: Thị Trấn, Thuận Hưng, Tân Hưng, Phước Thuận, Đông Mỹ, Đông Bình, Kinh Mới.

Ngày 10 tháng 1 năm 2020, Ủy ban Thường vụ Quốc hội ban hành Nghị quyết số 869/NQ-UBTVQH14 về việc sắp xếp các đơn vị hành chính cấp huyện, cấp xã thuộc tỉnh Hậu Giang (nghị quyết có hiệu lực từ ngày 1 tháng 2 năm 2020)[4]. Theo đó, sáp nhập 3,69 km² diện tích tự nhiên và 1.030 người của xã Phú An vừa giải thể vào thị trấn Ngã Sáu.

Sau khi sáp nhập, thị trấn Ngã Sáu có diện tích 14,23 km², dân số là 9.189 người.